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开放与单盲试验中的随机与盲法

上海美速 统计科学部 王羽寒 张海彬

(相关资料图)

随机对照（RCT）是临床试验的“金标准”。随机和盲法的概念虽然不一样，但目的都是减少临床试验的组间偏倚。尽管随机、对照、双盲试验已经深入人心，开放试验和单盲试验中的随机与盲法又常常被大家忽略。本文将着重分享开放试验和单盲试验中随机与盲法实施的一些要点。

随机分配

随机分配的不可预测性是盲态保持的前提

顾名思义，随机分配（亦称随机分组）主要是指将参与临床试验的每位受试者进行随机分组（试验组、对照组等）。临床试验中常用的随机分配方法包括简单随机、区组随机、分层随机和适应性随机等。

随机分配的过程必须满足不可预测性。不可预测性具体指受试者、研究者以及参与试验的其他相关人员（产生随机序列的非盲统计师或独立统计师除外）均不应在随机分配实施前预先知晓或预测到治疗分配的相关信息。为了保证随机分配的不可预测性，分配隐藏就非常重要。

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分配隐藏（Allocation Concealment）

分配隐藏是指在临床试验的受试者入组前对预先确定的治疗分组信息及其生成方法和参数进行隐藏的措施。对于随机临床试验，主要是对随机分组信息及随机方法和参数进行隐藏。常用的分配隐藏的方法有信封法、交互式应答系统（如IWRS，Interactive Web Response System）等。

在开放或单盲试验中一个需要注意的点是，不应在确认完毕受试者的入组顺序/随机顺序前让研究者或其他相关人员知晓其所处治疗分组信息，即使研究者或其他相关人员为非盲态人员。如果研究实施人员事先已知晓受试者的分组信息，则其有可能在受试者入组时选择性地决定某个研究对象是否入组，比如将预后较好的研究对象分配到试验组而将预后较差的研究对象分配到对照组。这样的操作会造成选择偏差和混杂偏差，削弱了试验的随机性。

分配隐藏的失败这一问题对于使用信封法的开放和单盲试验来说比较突出，因为研究者拿到的会是写明了受试者随机号与其对应治疗分组的随机分配表信封。而解决这一问题的操作一般包括：1）在筛选足够数量的受试者、确认好每位受试者的筛选号以后再拆封随机分配表信封，并按筛选号从小到大的顺序对受试者进行随机，或2）对于无法一次性筛选够所有受试者的试验，则将随机分配表内每个受试者的随机结果装入单独的信封内并将信封按顺序摆放，每入组一位受试者才打开下一封随机信封。

相对的，分配隐藏在使用IWRS系统以后可以轻松实现，是因为当今的IWRS系统一般会要求先录入受试者的筛选号、姓名缩写、性别和出生日期等信息以后再将该受试者随机并显示其随机后所处治疗分组。故使用IWRS系统可以从程序上避免分配隐藏的失败。

盲态保持

开放、单盲、双盲这种说法在定义上涉及的是研究者方（申办者及其委托机构、临床试验机构、其他相关机构等的人员）和受试者方（受试者及其陪同人员）的盲态保持情况。而一个好的临床试验包含着多方的共同努力，如果对研究者方和受试者方进行细分，则细分人员也应有盲态保持的要求。如同在具有可行性且不存在伦理问题时应尽量采用双盲设计，临床试验的细分人员也应尽量保持盲态以减少试验的偏倚。

本文随文附上了《药物临床试验随机分配指导原则（试行）》中对不同盲法的盲态保持建议。可以看到，即使是开放试验，申办方、数据管理员、统计分析人员等方也建议保持盲态。而与开放试验的盲态保持建议相比，单盲试验则需要额外增加对受试者及其陪同人员的盲态保持。

随机与盲法的联系

下面我们以一则小故事

揭示随机与盲法的联系

当我们谈论随机和盲法时，就像在临床研究的大舞台上演绎一出喜剧。让我们看看这两位主角是如何在临床研究舞台上独当一面的：

随机小哥的抛硬币秀

随机小哥是临床研究的“硬币使者”。每当一个参与者进场，他就把硬币高高地抛起，然后亲自接住。这位勇士用硬币的正反面来决定每个参与者所属的治疗组或对照组，他的信条是“公正，公正，再公正”。他抛硬币的速度是临床研究中最快的，娴熟的动作让其他人都惊叹不已。参与者们也是在等待这一刻，有点像买彩票一样，每个人都希望自己会被抽中来体验神奇的疗效。

盲法小姐的神秘面纱

盲法小姐是临床研究的“神秘女郎”。她总是穿着一袭飘逸的面纱，永远让人琢磨不透。她的任务是让每个参与者都保持神秘感，不知道自己接受的是真正的治疗还是“魔术水”。在她的指引下，参与者们都像猜灯谜一样，猜测自己的组别。研究人员们也被蒙在鼓里，不知道每个参与者的真实身份。这场猜谜游戏让实验结果更加公正客观，没有人可以揭开神秘面纱。

在舞台上相遇

随机小哥和盲法小姐总是在临床研究舞台上相遇。他们默契配合，合作无间。随机小哥将每个参与者分组后，交给盲法小姐，她用神秘面纱包裹着真相，让每个参与者都充满期待。这一切看似有点滑稽，但它们是临床研究的重要组成部分。随机和盲法让临床研究更加公正科学，让每个参与者都有公平的机会。他们共同演绎着一出喜剧，为医学进步添上了一抹幽默的色彩。

随机与盲法

随即与盲法的联系

总结

随机与盲法在临床试验中，可以看作是控制试验偏倚的两个有力武器。随机设计维护了试验结果的公平性，通过随机分组来尽量抵消个体差异对试验结果的影响，以尽量确保试验组和对照组的平等地位。盲法则通过隐藏试验数据，尽可能地避免试验参与者和研究人员的主观因素对试验结果的影响，进一步提高了试验的可信度。两者之间存在着紧密的相辅相成的关系：随机设计为盲法提供了前提，盲法又进一步强化了随机设计的效果。

实现盲法并非易事，需要各方面的共同努力。首先，研究设计人员需要制定出严密的试验方案，对试验流程、试验药物分配、编盲、数据记录等方面做出详尽的规定。其次，执行试验的人员需要遵守试验方案，对试验细节进行严谨的把控，只有这样，才能确保试验的科学性和有效性。

此外，数据的传输和处理也是实现盲法的关键。数据的采集和整理需要谨慎细致，确保数据的准确性和完整性。数据分析人员在进行统计分析时，需要遵循盲法原则，避免查看未经处理的原始数据，以防产生偏倚。

总的来说，随机与盲法是实现临床试验客观性的重要方式。他们分别从试验设计和试验执行两个方面，共同努力控制试验偏倚，提高试验结果的科学性和可信度。

素材来源：诺和德美

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